Impacto de medicamentos biossimilares utilizados na imunoterapia contra o câncer de mama no Brasil
Conteúdo do artigo principal
Resumo
O desenvolvimento de medicamentos biossimilares tem sido uma solução inovadora na área da saúde, pois tem oferecido oportunidade de crescimento e avanço biotecnológico para as indústrias farmacêuticas, assim como novas opções de tratamento para pacientes oncológicos. O HER2 é um alvo terapêutico clinicamente estabelecido na terapia contra a neoplasia maligna da mama, estima-se que a superexpressão de HER2 ocorre em aproximadamente 20% dos casos de carcinoma mamário; diversos medicamentos biológicos estão em desenvolvimento, porém atualmente apenas alguns anticorpos monoclonais foram autorizados no Brasil para o tratamento de câncer de mama positivo para HER2, incluindo trastuzumabe, pertuzumabe, trastuzumabe emtansina (T-DM1) e CT-P6. Com a aprovação de novas moléculas e expiração das patentes destes fármacos, houve um aumento das opções de produtos biológicos disponíveis a custos potencialmente mais baixos. O presente estudo é uma revisão bibliográfica, que possui como objetivo abordar sobre a terapia-alvo realizada com biossimilares no tratamento da neoplasia da mama com superexpressão do HER2 que possui um dos piores prognósticos em relação aos demais subtipos. Posteriormente apresentamos estudos sobre a eficácia clínica dos anticorpos monoclonais aprovados pela ANVISA. Em conclusão, estudos têm comprovado os benefícios no uso de biossimilares quando adicionados à quimioterapia adjuvante e neoadjuvante, melhorando significativamente a sobrevida do paciente. O tratamento do câncer de mama metastático positivo para HER2, foi desenvolvido com anticorpos monoclonais humanizados, os quais aumentam significativamente o resultado e eficácia da terapêutica e, devido aos excelentes resultados apresentados, novos medicamentos direcionados ao HER2 estão em desenvolvimento
Detalhes do artigo
Declaração de Direito Autoral - Proposta de Política para Periódicos de Acesso Livre
Autores que publicam no Brazilian Journal of Natural Sciences (BJNS) concordam com os seguintes termos: 1 - Autores mantém os direitos autorais e concedem à revista o direito de primeira publicação, com o trabalho simultaneamente licenciado sob a Creative Commons Attribution License que permitindo o compartilhamento do trabalho com reconhecimento da autoria do trabalho e publicação inicial nesta revista. 2 - Autores têm autorização para assumir contratos adicionais separadamente, para distribuição não-exclusiva da versão do trabalho publicada nesta revista (ex.: publicar em repositório institucional ou como capítulo de livro), com reconhecimento de autoria e publicação inicial nesta revista. 3 - Autores têm permissão e são estimulados a publicar e distribuir seu trabalho online (ex.: em repositórios institucionais ou na sua página pessoal) a qualquer ponto antes ou durante o processo editorial, já que isso pode gerar alterações produtivas, bem como aumentar o impacto e a citação do trabalho publicado.
Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC- BY
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0)
Referências
2. Cirqueira MB, Moreira MAR, Soares LR, Freitas-Júnior R. Subtipos moleculares do câncer de mama. Femina. 2011; 39(10): 500-503. [acesso em 2019 out 01]. Disponível em: http://files.bvs.br/upload/S/0100-7254/2011/v39n10/a2965.pdf.
3. Femama. Tipos de câncer de mama. 2019. [acesso em 2019 out 01]. Disponível em: https://www.femama.org.br/2018/br/noticia/tipos-de-cancer-de-mama?gclid=Cj0KCQjwoqDtBRD-ARIsAL4pviBg9bJZKUTs_KLmm5-Rd3ZnzUAier-RH4A487i1s7wcr1vP_9YccHAaAqpyEALw_wcB.
4. Ministério da Saúde, Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (Brasil). Estimativa 2018: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA. 2018; 128p. [acesso em 2019 mar 8]. Disponível em: https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files//media/document//estimativa-incidencia-de-cancer-no-brasil-2018.pdf.
5. Wu M, Fan B, Guo Q, Li Y, Chen R, Lv N et al. Knockdown of SETDB1 inhibits breast cancer progression by miR-381-3p-related regulation. Biol. Res. 2018; 51(1): 1-11. [acesso em 2019 mar 8]. Disponível em: https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0716-97602018000100232&lang=pt#B2.
6. Cecilio AP, Takakura ET, Jumes JJ, Santos JW, Herrera AC, Victorino VJ et al. Breast cancer in Brazil: epidemiology and treatment challenges. Breast Cancer (Dove Med. Press). 2015; 43-49. [acesso em 2019 mar 12]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4317062/.
7. Brateibach V, Domenico EBL, Berlezi EM, Loro MM, Rosanelli CLSP, Gomes JS et al. Sintomas de pacientes em tratamento oncológico. Ciência & Saúde, Porto Alegre. 2013; 6(2): 102-109. [acesso em 2019 mar 12]. Disponível em: http://revistaseletronicas.pucrs.br/revistapsico/ojs/index.php/faenfi/article/view/12604
8. Fernandes JP, Gonçalves J. Safety and clinical efficacy in biosimilar substitution. Rev. Port. Farmacoter. 2015; 7(1): 4-24. [acesso em 2019 mar 17]. Disponível em: http://revista.farmacoterapia.pt/index.php/rpf/article/view/15.
9. Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H. The challenge of biosimilars. Annals Of Oncol. 2017; 19(3): 411-419. [acesso em 2019 mar 12]. Disponível em: https://academic.oup.com/annonc/article/19/3/411/246168.
10. Santos SB, Lobo JMS, Silva AC. Biosimilar medicines used for cancer therapy in Europe: a review. Drug Disc. Tod. 2019; 24(1) 293-299. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S135.
11. Macedo A, Monteiro I, Andrade S, Cirrincione A, Ray J. Custo-Efetictividade de Trastuzumabe no Tratamento de Doentes com Cancro da Mama em Estádios Iniciais em Portugal. Acta Med Port. 2010; 23(3): 475-482. [acesso em 2019 abr 03]. Disponível em: https://actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/article/view/631.
12. Costa RB, Kurra G, Greenberg L, Geyer CE. Eficácia e segurança cardíaca de esquemas quimioterápicos adjuvantes à base de trastuzumabe para câncer de mama precoce com HER2 positivo. Annals of Oncology. 2010; 21(11): 2153–2160. [acesso em 2019 abr 03]. Disponível em: https://academic.oup.com/annonc/article/21/11/2153/215449.
13. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Cosimo Sd, Azambuja Ed, Aura C. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012; 379(9816): 633–640. [acesso em 2019 abr 13]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5705192/.
14. Gianni L, Pienkowski T, Im Y. Roman L, Tseng L, Liu M et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lanc. Oncol.2012; 13(1): 25-32. [acesso em 2019 abr 13]. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1470204511703369#!.
15. Boyraz B, Sendur MA, Aksoy S, Babacan T, Roach EC, Kizilarslanoglu MC. Trastuzumab emtansine (T-DM1) for HER2-positive breast cancer. Cur. Med. Res. And Opin. 2013; 29(4) 405-414. [acesso em 2019 abr 20]. Disponível em: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1185/03007995.2013.775113.
16. Verma S, Miles D, Gianni L, Krop IE, Welslau M, Baselga J et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. New Engl. Jour. Med. 2012; 367(19): 1783–1791. [acesso em 2019 abr 20]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5125250/.
17. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, Jeong JH, Sledge G, Geyer CE Jr et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. Jour. Clin. Oncol. 2014; 32(33): 3744–3752. [acesso em 2019 abr 14]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4226805/.
18. Swain SM, Baselga J, Kim SB, Ro J, Semiglazov V, Campone M et al. Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. New Engl. Jour. Of Med. 2015; 372(8): 724-734. [acesso em 2019 abr 05]. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1413513.
19. Rui H, Guanying W, Jiao Z, Xinhan Z. Meta-análise do anticorpo monoclonal bevacizum combinado com quimioterapia para terapia neoadjuvante em pacientes com câncer de mama Her2-negativo. Jour. of Zhej. Univ. (Medical Sciences). 2016; 45(4): 379-386. [acesso em 2019 abr 14]. Disponível em: http://html.rhhz.net/ZJDXXBYXB/html/20160408.htm.
20. Cameron D, Piccart-gebhart MJ, Gelber RD, Procter M, A Goldhirsch, Azambuja Ed et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. The Lancet. 2017; 389(10075): 1195-1205. [acesso em 2019 abr 05]. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673616326162#!.
21. Masuda N, Takahash M, Nakagami K, Okumura Y, Nakayama T, Sato N et al. First-line bevacizumab plus paclitaxel in Japanese patients with HER2-negative metastatic breast cancer: subgroup results from the randomized Phase III MERiDiAN trial. Jap. Jour. of Clin. Oncol. 2017; 47(5): 385–392. [acesso em 2019 abr 13]. Disponível em: https://academic.oup.com/jjco/article/47/5/385/2966091#.
22. Gampenrieder SP, Westphal T, Greil R. Antiangiogenic therapy in breast cancer. Memo-Mag. Of Eur. Med. Oncol. 2017; 10(4): 194-201. [acesso em 2019 abr 14]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5725520/.
23. Minckwitz Gv, Procter M, Azambuja Ed, Zardavas D, Benyunes M, Viale G et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. New Engl. Jour. Med. 2017; 377(2): 122-131. [acesso em 2019 abr 14]. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1703643.
24. Perez EA, Barrios C, Eiermann W, Toi M, Im YH, Conte P et al. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. Jour. Clin. Oncol. 2017;35(2): 141–148. [acesso em 2019 abr 20]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5455677/.
25. Stebbing J, Baranau Y, Baryash V, Alexey Manikhas, Vladimir Moiseyenko, Giorgi Dzagnidze et al. CT-P6 compared with reference trastuzumab for HER2-positive breast cancer: a randomised, double-blind, active-controlled, phase 3 equivalence trial. The Lan. Oncol. 2017; 18(7): 917-928. [acesso em 2019 abr 20]. Disponível em: https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30434-5/fulltext#seccestitle180.
26. Esteva FJ, Baranau YV, Baryash V, Moiseyenko V, Dzagnidze G et al. Efficacy and safety of CT-P6 versus reference trastuzumab in HER2-positive early breast cancer: updated results of a randomised phase 3 trial. Canc. Chemother. Pharmacol. 2019; 84(4): 839-847. [acesso em 2019 abr 05]. Disponível em: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00280-019-03920-4.
27. Leite CAVG, Costa JVG, Callado RB, Torres JNL, Lima Júnior RCP, Ribeiro RA. Receptores tirosina-quinase: implicações terapêuticas no câncer. Rev. Bras. de Oncol. Clín. 2012; 8(29): 130-142. Disponível em: https://www.sboc.org.br/app/webroot/Site_RBOC_OFICIAL/pdf_edicao_29/artigo4.pdf.
28. Piccart-gebhart MJ, Procter M, Leyland-jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. New Engl. Jour. Of Med. 2005; 353(16): 1659-1672. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa052306.
29. Silva MM, Silva VH. Envelhecimento: importante fator de risco para o câncer. Arq. Med. ABC. 2005; 30(1): 11-18. [acesso em 2019 mai 13]. Disponível em: https://www.portalnepas.org.br/amabc/article/view/273.
30. Gonçalves ATC, Jobim PFC, Vanacor R, Nunes LN, Albuquerque IM, Bozzetti MC. Câncer de mama: mortalidade crescente na Região Sul do Brasil entre 1980 e 2002. Cadernos de Saúde Pública. 2007; 23(8): 1785-1790. [acesso em 2019 mai 13]. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-311X2007000800005.
31. Ministério da Saúde. DATASUS. Atlas de Mortalidade. 2014. [acesso em 2019 mai 13]. Disponível em: https://mortalidade.inca.gov.br/MortalidadeWeb/.
32. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Brasil). Resolução da diretoria colegiada - RDC nº 55, de 16 de dezembro de 2010. Dispõe sobre o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos e dá outras providências. 2013; 27p. [acesso em 2019 mai 15]. Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/documents/10181/2718376/RDC_55_2010_COMPpdf/bb86b1c8-d410-4a51-a9df-a61e165b9618.
33. Food and Drug Administration (USA). Biological Product Definitions. 2017; 2p. [acesso em 2019 mai 29]. Disponível em: https://www.fda.gov/drugs/therapeutic-biologics-applications-bla/biosimilars.
34. Niederwieser D, Schmitz S. Biosimilar agents in oncology/haematology: from approval to practice. Eur. Jour. Of Haem. 2011; 86(4): 277-288. [acesso em 2019 jun 2]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3085072/.
35. Schellekens H. Biosimilar therapeutics-what do we need to consider?. NDT Plus. 2009; 2(1): 27-36. [acesso em 2019 jun 2]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2638545/.
36. Kay J. Biosimilars: a regulatory perspective from America. Arthritis Res. Ther. 2011; 13(3):112p. [acesso em 2019 jun 2]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3218870/.
37. Zuñiga L, Calvo B. Biosimilar agents in oncology/haematology: from approval to practice. Pharmacoepid. And Drug Safety, Espanha. 2010;19(7): 661-669. [acesso em 2019 jun 3]. Disponível em: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/pds.1948#accessDenialLayout.
38. Ahmed I, Kaspar B, Sharma U. Biosimilars: Impact of Biologic Product Life Cycle and European Experience on the Regulatory Trajectory in the United States. Clin. Therapeutics. 2012; 34(2): 400-419. [acesso em 2019 jun 3]. Disponível em: https://www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(11)00840-X/fulltext.
39. Chopra R, Lopes G. Improving Access to Cancer Treatments: The Role of Biosimilars. Jour. Of Glob. Oncol. 2017; 3(5) 596-610. [acesso em 2019 jun 3]. Disponível em: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JGO.2016.008607.
40. Uifălean A, Ilieş M, Nicoară R, Rus LM, Hegheş SC, Iuga CA. Concepts and Challenges of Biosimilars in Breast Cancer: The Emergence of Trastuzumab Biosimilars. Pharmaceutics. 2018;10(4):168p. [acesso em 2019 jun 4]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6321008/.
41. Freitas CS. Estendendo o Conhecimento sobre a Família Her-Receptores para o Fator de Crescimento Epidérmico e seus ligantes às Malignidades Hematológicas. Ver. Bras. de Canc. 2008; 54(1): 79-86. [acesso em 2019 out 1]. Disponível em: www1.inca.gov.br/rbc/n_54/v01/pdf/revisao_5_pag_79a86.pdf
42. Oh DY, Bang YJ. HER2-targeted therapies — a role beyond breast cancer. Nat. Ver. Clin. Oncol. 2019; 16p. [acesso em 2019 out 1]. Disponível em: https://www.nature.com/articles/s41571-019-0268-3.pdf.
43. Sanches SM, Silva JMA. Interação entre Especialidades: Miocardiopatia Dilatada e Neoplasia de Mama HER2 Positiva. Arq. Bras. Cardiol. 2010; 94(1): 11-15. [acesso em 2019 out 1]. Disponível em: www.scielo.br/pdf/abc/v94n1/26.pdf.
44. Vidal TJ, Figueiredo TA, Pepe VLE. O mercado brasileiro de anticorpos monoclonais utilizados para o tratamento de câncer. Cad. de Saúd. Públic. 2018; 34(12): 14p. [acesso em 2019 ago 18]. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-311X2018001205003&lang=pt#B5.
45. Piccart-gebhart MJ, Procter M, Leyland-jones B, Goldhirsch A, Untch M, Smith I et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. New Engl. Jour. Of Med. 2005; 353(16): 1659-1672. [acesso em 2019 ago 18]. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa052306.
46. Gasser M, Waaga-gasser AM. Therapeutic Antibodies in Cancer Therapy. Advances In Experimental Medicine And Biology. 2016; 917: 95-120. [acesso em 2019 ago 19]. Disponível em: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-32805-8_6.
47. Pollock NI, Grandis JR. HER2 as a Therapeutic Target in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Clinic. Canc. Res.2014; 21(3): 526-533. [acesso em 2019 ago 20]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4315724/.
48. Leite CAVG, Costa JVG, Callado RB, Torres JNL, Lima Júnior RCP, Ribeiro RA. Receptores tirosina-quinase: implicações terapêuticas no câncer. Rev. Bras. de Oncol. Clín. 2012; 8(29): 130-142. [acesso em 2019 ago 20]. Disponível em: https://www.sboc.org.br/app/webroot/Site_RBOC_OFICIAL/pdf_edicao_29/artigo4.pdf.
49. Miller K, Wang M, Gralow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA et al. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel Alone for Metastatic Breast Cancer. New Engl. Jour. Of Med. 2007; 357(26): 2666-2676. [acesso em 2019 set 17]. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa072113.
50. Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Natur. Ver. Canc. 2002; 2: 795–803. [acesso em 2019 set 17]. Disponível em: https://www.nature.com/articles/nrc909.
51. Baselga J, Cortés J, Kim S, Im S, Hegg R, Im Y et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. New Engl. Jour. Of Med. 2012; 366(2): 109-119. [acesso em 2019 set 19]. Disponível em: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1113216.
52. Agus DB, Gordon MS, Taylor C, Natale RB, Karlan B, Mendelson DS et al. Phase I Clinical Study of Pertuzumab, a Novel HER Dimerization Inhibitor, in Patients With Advanced Cancer. Jour. Of Clin. Oncol. 2005; 23(11): 2534-2543. [acesso em 2019 set 20]. Disponível em: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2005.03.184.
53. Lambert JM, Chari RVJ.Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1): An Antibody–Drug Conjugate (ADC) for HER2-Positive Breast Cancer. Jour. Of Med. Chem. 2014; 57(16): 6949-6964. [acesso em 2019 set 20]. Disponível em: https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm500766w.
54. Junttila TT, Li G, Parsons K, Phillips GL, Sliwkowski MX. Trastuzumab-DM1 (T-DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitive breast cancer. Breast Canc. Res. and Treat. 2011; 128: 347-356. [acesso em 2019 set 23]. Disponível em: https://link.springer.com/article/10.1007/s10549-010-1090-x.
55. Poon KA, Flagella K, Beyer J, Tibbitts J, Kaur S, Saad O. Preclinical safety profile of trastuzumab emtansine (T-DM1): Mechanism of action of its cytotoxic component retained with improved tolerability. Toxic. And Appl. Pharmac. 2013; 273(2) 298-313. [acesso em 2019 set 23]. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041008X13003955#!.
56. Esteva FJ, Saeki T, Kim H, Stebbing J. Efficacy and safety of the trastuzumab biosimilar candidate CT-P6. Future Oncol. 2018; 14(19): 1909-1919. [acesso em 2019 set 25]. Disponível em: https://www.futuremedicine.com/doi/full/10.2217/fon-2017-0679.
57. Mantovani M, Caruso CS, Facchini FDA, Pascon R, Cagnacci PRV, Magalhães VD. Physicochemical and biological comparison of the first Brazilian biosimilar filgrastim with its reference product. Dovepress, biosimilars. 2016; 6: 45-60. [acesso em 2019 set 28]. Disponível em: https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/3571902/mod_resource/content/1/FBF0304%202017%20Biossimilares%20filgrastima.pdf.
58. Brasil. Ministério da Saúde. Sistema Único de Saúde (SUS): estrutura, princípios e como funciona. 2019. [acesso em 2019 set 28]. Disponível em: http://www.saude.gov.br/sistema-unico-de-saude.
59. Brasil. Presidência da. República do Brasil. Lei nº 8.080, de 19 de setembro de 1990. Brasília: Presidência da República do Brasil, 2006. [acesso em 2019 set 28]. Disponível em: http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/leis/l8080.htm.
60. Observatório de Oncologia. Quanto Custa Tratar um Paciente com Cancêr no SUS em 2016. [acesso em 2019 set 30]. Disponível em: https://observatoriodeoncologia.com.br/quanto-custa-tratar-um-paciente-com-cancer-no-sus-em-2016/.
61. Brasil. Tribunal de Contas da União. Relatório de Auditoria Operacional: Política Nacional de Atenção Oncológica. Brasília: TCU. 2011; 132 p. [acesso em 2019 set 30]. Disponível em: https://portal.tcu.gov.br/lumis/portal/file/fileDownload.jsp?inline=1&fileId=8A8182A14D6E85DD014D7327C1CB5497.